癌症在全球范围内巳成为常见病多发病，每年新发生的病例估计有635万。据1997年美国癌症研究会报告，1997年美国约有140多万人被确诊为癌症，每天约有1500人死亡于癌症，大约4个死亡者中有一个是死于癌症。仅在美国，目前约有7百多万癌症幸存者，其中有的巳超过五年生存期，有的仍荷瘤生存。中国在1993年以前，每年新发病例约为100万，死亡70万。我国35-54岁的中年人癌症死亡居各类死亡的第一位，占总死亡的21.56%。男性癌症死亡居各类死因的第二位，占全部死亡的11.31%，女性癌症死亡居各类死因的第三位，占全部死亡的8.85%。我国癌症死亡人数从70年代每年70万人，至80年代增至每年90万人，目前我国癌症死亡人数呈迅速上升趋势。由此可见，癌症极为严重地威胁着人类的生存健康，攻克癌症是全球面临的一项难题。近年来，虽然癌症治疗巳取得一些突破性进展，但由于癌症发病因素的多样性和癌细胞的复杂性，癌症治疗仍是个复杂的问题。全球癌症发病率仍居高不下。

　　实体瘤的生长取决于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞这两类细胞的数量，两者相互依存，任何一种细胞群的增减必然会导致另一类细胞群的相应增减。因此，抑制任何一类细胞生长的药物都具有肿瘤治疗作用，前者是以细胞毒药物为主的肿瘤化学治疗，后者是最近倍受关注的抗肿瘤血管生成疗法。实体瘤生长和转移依赖于血管生成，这是20世纪70年代初美国福克曼（Folkman）博士提出的设想，他认为如果抑制肿瘤血管生成，可使肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移。福克曼将移植于兔子眼睛中的肿瘤在同角膜血管接通之前丝毫没有增大，但是一旦血管与肿瘤接通，肿瘤就会迅速发展，在10到15天的时间里就会比原来的体积增大100多倍。目前巳经证明，肿瘤的生长必须依赖于血管的生成。体积在1-2mm3以下的瘤体可通过渗透作用从周围组织中获得营养，以维持自身的生存。这时肿瘤生长极为缓慢，因为它的进一步生长必须依赖于新生血管以获得充分的营养供应。肿瘤血管生成包含毛细血管基底膜降解、血管内皮细胞迁移增殖、形成管状结构、基底膜形成、血流贯通等步骤，这一过程既受机体神经内分泌因素等影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。主要的血管生长促进因子有血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肿瘤坏死因子α、转化生长因子α/β、胸苷磷酸化酶、血小板源性生长因子、肝细胞生长因子、白细胞介素8、粒细胞集落刺激因子、血管素、血小板激活因子、增生素、P物质，乳酸酯、透明质酸片段和前列腺素等。这些正调节因子和一些抑制肿瘤血管生成的负调节因子失衡导致血管生成“启动”，肿瘤中血管生成。遗传学上不稳定的小肿瘤暴露于不利的低氧环境中，一些突变产生一种能够抵抗细胞死亡的表型，这些突变了的癌细胞具有存活的优势。P53，一种涉及细胞周期调节和细胞凋亡的核蛋白，是肿瘤中最常见的突变基因之一。突变能够使细胞在缺氧条件下存活，而且也可通过增加VEGF等血管生成因子的产生和凝血酶敏感蛋白的下调作用来启动血管生成表型。

　　人们在临床实践中发现了肿瘤团块本身可以抑制肿瘤生长的现象，有一些癌症如乳腺癌、结肠癌、骨肉瘤等，切除瘤体后可促进其转移，加重患者病情；在一些晚期癌症患者身上还可发现原发灶对继发灶的抑制现象；一种肿瘤可以抑制另一种肿瘤的转移，如乳腺癌能抑制黑色素瘤的转移；另外还发现黑色素瘤原发病灶的自行退化可引起快速转移；原发病灶部分切除后，促进残余病灶的快速生长等。这些现象福克曼博士认为，是由于肿瘤原发病灶刺激自身血管生成的同时也能抑制其转移灶及其他次发灶的血管生成。也就是说，原发灶产生的促血管生成因子的量超过其产生的抑制血管生成因子的量，从而刺激自身血管的生成。但当抑制血管生成因子的量达到一定浓度及在血液中有很长的半寿期时可通过循环到达转移灶，使促血管生成因子不能完成上述过程，从而使转移灶中抑制血管生成因子的局部浓度超过促血管生成因子的量，于是转移灶的血管生成受到抑制，阻断其血液供应而抑制了转移灶肿瘤生长。根据上述理论，美国哈佛医学院福克曼实验室相继获得抑制肿瘤血管生成的血管抑素（Angiostatin）和鼠内皮抑素（Endostatin）。至目前为止，巳有 20多种血管生成抑制剂进入或即将进入临床试验中，如①抑制细胞外基质形成的有：marimastat、bay12-9566、AG3340、COL-3、neovastat、BMS-275291;②直接抑制血管内皮细胞增殖的有：TNP-470、squalamine、combretastatin A-4、反应停、血管抑素、内皮抑素；③抑制血管生成因子表达和传递的有：SU5416、SU6668、PTK787/ZK22584、干扰素α；④抑制血管内皮细胞特异粘附分子的有：vitaxin、EMD121974、⑤其它一些血管抑制因子有：CAZ、白细胞介素12、IM862、VEGF阻滞抗体、VEGF受体激酶抑制剂等。

　　与癌症化疗药物相比较，化疗药物几乎对体内所有快速分裂增殖的细胞包括癌细胞产生抑制或毒杀作用，即它们缺乏抗癌细胞增殖的特异性，在抗癌细胞增殖的同时，对骨髓细胞、胃肠粘膜上皮细胞及其他组织器官中快速分裂的细胞有很大的毒副作用。另外，肿瘤很容易对化疗药物产生抗药性，原因是由于癌细胞基因的不稳定性、癌细胞种类的多样性和基因的高突变率，使得上述抗癌药物在提高肿瘤患者，特别是病灶巳发生转移的肿瘤患者的生存率上作用不大，因此抗癌药物对正常细胞产生的毒副作用及药物抗性作用是难以克服的障碍。而采用血管生成抑制疗法，作用对象是不同肿瘤组织中几乎相同的血管内皮细胞，这种肿瘤血管内皮细胞除分裂增殖速度较快之外与正常内皮细胞相比并无明显差别。正常内皮细胞寿命较长，基因型稳定。除了神经细胞以外，内皮细胞是体内寿命最长的细胞之一。存在于成年血管壁上的内皮细胞，同一时间内只有0.01%左右处于分裂状态，而在同一时间内正常小肠上皮细胞大约有14%处于分裂状态。肿瘤血管内皮细胞增殖速度较正常组织中的内皮细胞增殖速度大约高50倍以上。因此使用血管抑制因子对肿瘤血管有相对特异性作用，而对正常组织内的血管不会造成明显影响（可能会干扰妊娠和月经的新生血管）。因此与直接杀伤肿瘤细胞的化学治疗相比，血管生成抑制剂有如下优点：①血管生成抑制剂直接作用于血管内皮细胞，而抗癌药物经组织扩散时受到组织坏死、纤维化、组织内高压的影响，常常在组织内达不到有效浓度；②肿瘤血管内皮细胞除了增殖速度大大快于正常细胞外，其余仍类似于正常细胞，其基因型稳定，不易产生耐药性，而肿瘤细胞基因型不稳定，易产生耐药性；③原发肿瘤和继发肿瘤的血管内皮细胞相同，血管生成抑制疗法的效果相似。而原发灶与继发灶中肿瘤细胞的生物学特性差异较大，化疗反应各异；④肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常组织快几十倍，血管生成抑制剂对快速增殖的肿瘤血管内皮有选择性作用，对正常组织副作用极小，而化疗对正常细胞产生的毒副作用较大。

　　福克曼实验室于1994年分离得到血管抑素，1997年年初报道鼠源性内皮抑素抑制鼠T241纤维肉瘤、B16F10黑色素瘤和EOMA成血管内皮细胞瘤生长。内皮抑素不仅能消退鼠Lewis肺癌从皮下组织转移到肺，而且不会产生耐药性。他们还证明血管抑素和内皮抑素都特异性作用于肿瘤血管内皮细胞，而对肿瘤细胞增殖不直接发生作用，对正常细胞也无明显影响。经血管抑素和内皮抑素治疗后消退的肿瘤组织在光镜下呈相似状态：极度低血供，偶见残留血管，管壁及内皮细胞萎缩变薄如扩张的毛细血管，未见分裂的血管内皮细胞，肿瘤细胞凋亡指数提高5倍至7倍。说明由于血管抑素和内皮抑素抑制了肿瘤血管新生，“饥饿”的肿瘤细胞处于增殖与凋亡相平衡的“休眠状态”，只要这种血管生长抑制因素以足够量持续存在，肿瘤就不再长大。因此，抗肿瘤血管生成疗法又称为“休眠疗法”。

　　血管抑素和内皮抑素均能对抗促血管生长因子bFGF和血管内皮生长因子VEGF。因此，血管抑素和内皮抑素可能通过阻断bFGF或VEGF的信号传导通路起作用。内皮抑素与硫酸乙酰肝素具有较高的亲和力，后者是bFGF信号传导途径中的必需成分，因而认为内皮抑素的抗血管生成机制可能与阻断bFGF信号传导有关。
　　在动物实验中，福克曼实验室分别用内皮抑素和环磷酰胺治疗鼠Lewis肺癌。环磷酰胺虽然在第一个疗程起抑制瘤体作用，但第二个疗程即因获得性耐药而不继续起作用，小鼠仍因肿瘤生长而死亡。采用内皮抑素治疗Lewis肺癌，抑制肿瘤生长，但停药后瘤体仍继续增大，再次用药仍可抑制其生长，6个治疗周期后瘤体不再生长，肉眼仅见2mm3以内的皮下小结。对SCID小鼠试验表明，血管抑素能抑制95%的原发性乳腺癌、97%的原发性结肠癌和几乎100%的原发性前列腺癌的生长，并可使经血管抑素治疗过的小鼠肺部转移癌数减少60%-80%，因此，血管抑素可有效地抑制Lewis肺癌的转移和使原发性Lewis肺癌消退。福克曼实验室用血管抑素和内皮抑素联合治疗体积为300mm3的Lewis肺癌，25天后肿瘤完全消退，停药11个月后小鼠仍存活，处死动物后未发现残留肿瘤，说明两药联合使用有更强的抗肿瘤疗效。Kolata认为血管抑素与内皮抑素联合应用，可以根治鼠所有类型肿瘤。目前，国外巳使用腺病毒携带血管抑素和内皮抑素感染小鼠的骨髓干细胞，再注入小鼠骨髓中，而使之释放血管抑素和内皮抑素。与未治疗组相比，这种治疗过的小鼠肿瘤生长明显减慢，显示出显著抑癌效果。目前认为，内皮抑素的抑瘤效果明显高于血管抑素，是目前发现的作用最强的血管抑制因子。Chen等报道，用脂质体包裹血管抑素和内皮抑素，对裸鼠乳腺癌可抑制36%至49%；Andrew等报道，用腺病毒包裹内皮抑素基因对MC38腺瘤抑制40%。

　　以往实践证明在实验动物中所显示的抑癌效果往往在人体试验中难以达到预期效果。美国内皮抑素I期临床资料表明，抑制肿瘤生长没有动物实验中所显示的很强的疗效（另文报道）。另一组I 期临床实验资料也表明，TNP-470在动物实验中显示很强的抑瘤效果，但在人体临床试验中，TNA-470使1例头颈部鳞癌病人的肺转移灶消退，停药8个月无复发，3例病情稳定，14例无作用。另外，由于种属差异，动物实验也难以正确评估人源性内皮抑素的抑瘤效果。目前对人内皮抑素在临床上抑制肿瘤生长的报道甚少，且内皮抑素一般必须较长期使用，一旦停药肿瘤又会继续生长。另外由于药物分布问题，人体内用量要比动物实验大得多，周期也长。目前重组人血管抑素或内皮抑素由于纯化等问题仍难以满足临床试验用量，治疗费用昂贵也限制了临床试验的推广。采用基因转导系统将血管抑素或/和内皮抑素转染瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达，以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生成是较好的办法，可形成肿瘤局部的高药物浓度而增强治疗效果，用转基因系统（如转人内皮抑素基因双歧杆菌）也可达到同样治疗目的。目前另外一个困难是临床试验中用传统的标准评价其疗效也是一个缺陷。因为抗血管生成疗法直接作用的是肿瘤血管细胞而非肿瘤细胞，而传统的方法是以肿瘤细胞变化或肿瘤组织大小重量变化作为一种主要指标评判抗癌药物的疗效，抗血管生成疗法则主要抑制肿瘤血管生成从而达到抑制肿瘤生长和转移，并提高生活质量和无明显毒副作用为主要特征，因此，其临床试验评价抗血管生成的效应，应主要采用无创性技术测定血流，如彩色多普勒和测定肿瘤代谢变化的方法（如电子散射断层摄影），将有助于正确评价抗血管生成物质的确切疗效。目前巳在原发性乳腺癌中用核磁共振成像术评价血管生成，它与病理学评价血管密度有合理的相关性。其它相关指标是测定血管生成因子，如尿和血浆中bFGF和VEGF的量作为疗效参考指标。

　　动物实验巳显示抗血管生成药物的联合应用比单一应用更为有效，如果采用抗血管生成疗法与传统的细胞毒性药物联合应用可明显提高疗效。Maucer等也发现血管生成抑制剂和放射线对血管内皮细胞具有联合的细胞毒效应，两者联合应用的抑瘤率远大于单一治疗。因此，采用新型的抗血管生成疗法配合常规的手术、化疗、放疗和免疫疗法，必将大大提高抗实体肿瘤的疗效。