芝加哥，美国，2008年3月30日 -- ENHANCE研究结果 (依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇血症患者中促进动脉硬化消退的研究)，是在720名杂合子家族性高胆固醇血症的(HeFH) 中进行的影像学研究。杂合子家族性高胆固醇血症是一种罕见的遗传学异常，可以导致极高水平的低密度脂蛋白（LDL，即“不好”的胆固醇）并可显著增加早发性冠状动脉疾病的风险。该研究结果已在第57届美国心血管学会的年会中进行公布，并在新英格兰医学杂志上在线发表。

　　如早前在2008年1月14日报道的结果，尽管依折麦布/辛伐他汀10/80mg 组和辛伐他汀80mg相比，显著降低了低密度脂蛋白（即“不好”的胆固醇），但在事先设定的研究终点上，在两年的时间段内用超声来测量颈动脉内膜中层厚度的改变，两治疗组之间没有统计学上的显著差异。在其他四个事先设定好的次要研究终点上依折麦布/辛伐他汀和辛伐他汀单用相比也没有统计学上的显著差别。这四个次要终点分别是；平均颈动脉内膜中层厚度（CAIMT）显示消退的患者的百分比；新发颈动脉斑块>1.3 mm 的患者比例；平均最大CAIMT的改变以及平均CAIMT联合平均股总动脉IMT的改变。

　　在ENHANCE研究中，和单用辛伐他汀相比， 依折麦布/辛伐他汀显著降低LDL（即“不好”的胆固醇），同时也显著降低甘油三酯和C反应蛋白（CRP）的水平。如同先前报道的，依折麦布/辛伐他汀的总体安全性和其产品说明书的描述基本一致。

　　“低密度脂蛋白仍然是调脂治疗的首要目标。医师仍继续对高低密度脂蛋白的患者进行治疗，根据治疗指南的原则将其病人的低密度脂蛋白降至目标值以下”。芝加哥大学Pritzker医学院预防性心血管病的主任，Michael Davidson教授这样评价。

　　在公布ENHANCE数据时，作者给出了三个假设，从理论上来解释为什么依折麦布/辛伐他汀在降低低密度脂蛋白（即“不好”的胆固醇）上要显著优于单用辛伐他汀（56％比39％， P< 0.01），但在研究的主要终点和其他四个次要终点上没有显著区别。（1）对于非他汀类的降低密度脂蛋白， 如依折麦布，其对IMT的作用可能与他汀类治疗不同；（2）所采用的影像学技术在如此细微的差别区分上不够敏感；（3）HeFH患者通常都接受了广泛的降脂治疗，因此这类病人在继续降低密度脂蛋白治疗下颈动脉内膜中层厚度改变相对比较局限，使其在两种治疗下表现出不同疗效的可能性也大为降低。作者最后认为低密度脂蛋白水平降低但没有观察到颈动脉内膜中层厚度改变的原因尚不清楚。

　　在文章中，作者对依折麦布/辛伐他汀和辛伐他汀单用两组间低密度脂蛋白的降低有差别但颈动脉内膜中层厚度无显著差别可能是基于他汀类对血管的非降脂作用进行了讨论。作者举出了一些事实来反对上述观点，包括对应用他汀和非他汀类药物的临床研究的讨论，均证实低密度脂蛋白水平的降低和心血管风险的降低具有相关性。作者建议需要临床终点事件的研究结果来回答这个问题。

　　关于研究结果可能与影像学技术有关的假设，作者认为以在 ENHANCE 研究中观察到的影像学检查测定的精确度而言，这种假设成立的可能性也不大。

　　至于 ENHANCE 研究的结果可能与该研究人群的独特性有关的假设，作者指出在一个更早完成的影像学研究中（ASAP 延伸研究即阿托伐他汀比较辛伐他汀在动脉硬化进展的研究）应用降脂药物在 HeFH患者中治疗的第 1 到第 2 年时观察到颈动脉内膜中层厚度的“消退”或“变薄”，但随后的两年中没有观察到内膜中层厚度的继续改变。在 ENHANCE 研究中,大约有80％的入选病人在研究的筛选期报告服用他汀类药物，其颈动脉平均内膜中层厚度在研究基线时为 0.69 到0.70 mm。另一个近期在 HeFH病人中进行的IMT的研究 (RADIANCE 1 在新的CETP抑制剂中用影像学方法评价动脉硬化疾病改变的研究)，其基线的颈动脉内膜中层厚度与 ENHANCE相似，也低于早前报告的IMT研究。更为重要的是，颈动脉内膜中层厚度在该IMT研究中的改变与在 ENHANCE研究中观察到的两个治疗组的改变非常相似。

　　作者提出“这些数据表明一种可能，即在已接受他汀治疗和基线为中等程度的内膜中层厚度的基础上，降低低密度脂蛋白对于进一步延缓内膜中层厚度的改变疗效相对有限。”

　　“尽管对于 为什么在ENHANCE 研究中治疗组之间没有观察到显著差别，目前不可能有非常确切的答案，但我们相信最合理的解释是和 HeFH患者中内膜中层厚度的特性有关，” Merck 研究实验室的执行总监Thomas Musliner认为。“这些病人中的大多数既往均接受过降LDL 治疗，所以可以预计这些病人早已从这些既往治疗中获益，其颈动脉平均内膜中层厚度已有改善，这一点可以从病人开始本研究时较低的基线颈动脉内膜中层厚度得到证实。ASAP 延伸研究，RADIANCE 1 研究和ENHANCE 研究均提示，对于 HeFH 患者这个研究群体而言，由于降脂治疗已成为标准治疗，且早已在这部分人群中广泛且长期应用，颈动脉内膜中层厚度降低的空间已经非常有限。”

　　终点数据和心血管事件

　　ENHANCE 的研究者发现两治疗组之间在研究的首要终点，即颈动脉三个部位的平均颈动脉内膜中层厚度的改变，没有统计学上的显著改变。在依折麦布/辛伐他汀组平均颈动脉内膜中层厚度和基线相比的改变为0.0111 mm，和在辛伐他汀组观察到的改变0.0058mm相比没有统计学上的显著差别（P=0.29）。首要终点的中位数据，依折麦布/辛伐他汀组为0.0058mm，辛伐他汀组为0.0095mm，两治疗组间也没有统计学上的显著改变。 在组成首要终点的三个颈动脉部位即颈总动脉，颈内动脉和颈动脉球部，两治疗组之间也没有统计学上的显著差别。这些分析数据，主要的次要终点和心血管数据均包括在附件中。

　　ENHANCE 研究在设计时不是针对临床心血管事件来计算样本量的。 IMPROVE-IT ，是一个对依折麦布/辛伐他汀在急性冠脉综合症的患者中心血管事件数据进行观察的研究，目前正在进行中。和目前已知的辛伐他汀在心血管发病率和死亡率方面的数据相比，依折麦布/辛伐他汀组没有额外的优势。

　　血脂数据低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白胆固醇和C反应蛋白

　　ENHANCE 研究中，在两年的观察期中对研究终点采用了“结转（LOCF）”的统计方法，依折麦布/辛伐他汀组中低密度脂蛋白胆固醇平均下降了56％（其基线为319 mg/dL)，显著优于(P<0.01) 辛伐他汀组的39％（其基线为318 mg/dL)。在该研究中依折麦布/辛伐他组所见的低密度脂蛋白胆固醇的降低和和辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀的其他头对头研究中所观察的疗效基本一致。

　　另外，研究结束时，依折麦布/辛伐他汀组甘油三酯中位有30％ 的降低（基线为157 mg/dL)，显著优于辛伐他汀组中位23％的降低（基线为 160 mg/dL)，P值< 0.01。同时，依折麦布/辛伐他汀组的C反应蛋白从基线的1.70mg/L有中位49％的降低，显著高于(P<0.01)辛伐他汀组中位24％的降低（基线也为 1.70 mg/L。 依折麦布/辛伐他汀组中高密度脂蛋白胆固醇（好对胆固醇）有10％的增加（从基线46.7 mg/dL)，辛伐他汀组在增加为8％（基线为47.4 mg/dL） （P=0.05, 无统计学差异）。

　　安全性数据

　　如以前所报告的，依折麦布/辛伐他汀组和单用辛伐他汀组在总体安全性上非常相似，并同这两个药物的产品说明书基本一致。这两个药物均能被良好耐受。在依折麦布/辛伐他汀组中药物相关不良事件的发生率为34％（122/3570）, 辛伐他汀组为29％（107/363）；因不良事件而退出研究的发生率分别为8.1%（29/35，依折麦布/辛伐他汀组)和 9.4％（34/363，辛伐他汀组 ）。其他的安全性数据详见附录。

　　关于研究设计和方法学

　　ENHANCE 研究是一项国际多中心随机双盲对照研究。该研究在720名年龄在30至75岁之间的HeFH病人中进行，其随访时间为2年。HeFH病人，大概占总体人群的0.2% 。之所以在HeFH患者中进行研究，是由于已知这类患者发生早发性冠脉疾病的风险增高，而且如果这类患者不进行有效治疗，其从孩童期开始内膜中层厚度即可进展变厚。 在ENHANCE 研究中，患者既往接受任何降低密度脂蛋白胆固醇的药物均可入选，尽管这类治疗在研究开始时均被停止。同时，ENHANCE 研究对患者入选时其颈动脉内膜中层厚度没有最低要求。在为期六周，单盲应用安慰剂并进行药物洗脱的过程后，患者被随机分组，357名接受每天依折麦布/辛伐他汀10/80mg的治疗，另363名接受辛伐他汀每天80mg的治疗。

　　ENHANCE 研究者采用数字化单框超声技术成像在患者的左右颈动脉的三个部位进行测量。颈动脉是颈部的重要动脉，负责提供脑部的血液。在整个研究过程中，会在若干个时间点，包括基线、研究第6个月、第12个月、第18个月和第24个月。

　　“对ENHANCE研究中所收集的颈动脉内膜中层厚度数据进行分析，比研究设计阶段所预想的要远为复杂。因此，把图像数据输入数据库的准备工作比预期所花的时间要长很多。2006年至2007年在盲态下研究者和颈动脉内膜中层厚度评价者采取一系列的措施来解决图像的质量控制问题并进行最终分析。”ENHANCE 研究的署名作者之一，先灵葆雅研究院心血管与代谢疾病临床研究副总裁Enrico P. Veltri d评价道。“我们公司的行为是高度负责守信的，在ENHANCE研究中也不例外。”

　　关于 INEGY™

　　INEGY™ 目前没有在中国市场销售。

　　关于默克

　　默克公司，在许多国家称为默沙东，是一家以研究为导向的全球性制药公司，恪守患者为先的理念。默克公司创立于1891年，目前从事研发、生产和营销各种疫苗和药物以填补医学需求空白。默克公司致力于通过各种项目扩大药品的可及性，不仅捐赠默克生产的药品，还包括帮助那些需要药品的人们得到药品。公司还以非赢利的方式出版公正的医学信息。更多信息请查阅公司网站www.merck.com。

　　关于先灵葆雅

　　先灵葆雅公司是一家以创新为驱动，科研为中心的全球健康保健公司。通过内部生物制药研究及与战略伙伴的合作，公司研发各种治疗方案，以挽救世界各地病患的生命，提高其生活质量。先灵葆雅的研发平台不仅涉及人用处方药和健康消费品，还包括动物保健产品。2007年11月，先灵葆雅收购了欧加农生物科技旗下的欧加农人用健康和因特威动物保健业务，这是先灵葆雅在转型过程中迈出的至关重要的一步。先灵葆雅的愿景是在其服务的医生、患者、客户和其他利益相关者中“日益赢得信赖”。先灵葆雅公司总部位于美国纽泽西州的肯尼沃思，公司的网站是www.schering-plough.com 。