中药冻干粉针剂制备方法及原料药指纹图谱研究

　　一、项目承担企业基本情况

　　黑龙江北兴制药有限公司属民营高新技术企业，位于大庆开发区建设路245号，注册资金1800万元，资产总额8800万元，占地面积5.8万平方米。已建成符合GMP标准要求的冻干粉针、水针、口服液、固体制剂、软胶囊等五个生产车间，面积为8321万平方米，综合办公楼7997平方米，及化验室等附属配套设施。企业现有人员152人，其中：具有制药高级职称人员6人，中级职称15人，技术力量可以满足企业需要。公司已通过GMP认证，具有很强的生产能力。在发展方向上主要以“中药为主，西药为辅”的发展战略，通过GMP认证后公司牢牢抓住开发新产品的机遇，在原有品种基础上又迅速开发了乳宁胶囊、强肝片、复方石韦胶囊、痔疮胶囊等28个品种，现有国药准字品种33个。这些品种都是治疗临床常见病和疑难病的药物，将在2006年12月陆续投放市场，具有广阔的市场前景，为企业发展壮大奠定良好的基础。

　　二、项目基本情况

　　中药是中华民族的国粹，我国加入WTO以后，医药行业发展迅速，近年来国家相关部门提出了中药现代化发展方向，相继出台了一系列的支持政策，扶持具有自主知识产权的医药生产企业，特别是把中药生产企业视为民族工业发展的目标，因此发展中药制剂具有广阔前景，很强的优势。根据国家产业政策，我公司研究开发了具有抗病毒、治疗上呼吸道感染，疗效确切的中药冻干粉针剂。我国有13亿人口，每年患有上呼吸道感染疾病的患者约占总人口的33.8%，众多的患者群是研究开发中药冻干粉针剂立题的主要依据。经过几年的科技攻关项目已初见成效。现已纳入大庆市科技发展计划运行，被黑龙江省科技厅列为高新技术产业项目，并无偿支持高新技术专项资金110万元人民币。

　　该品种功能主治：清热解毒，用于治疗上呼吸道感染，咽喉肿痛；急、慢性扁桃体炎；急、慢性咽炎；细菌性肺炎等疾病，具有抗病毒作用。临床试验表明，该品种在疗效方面优于同类产品,具有开发价值。

　　三、项目主要技术及创新点

　　本项目主要针对中药制剂在临床及试验，对组方中的单位药味进行了深层次的、多方位的反复研究试验，特别是对每味药材的有效部位和单体有效成份进行定性、定量研究。在不断完善的基础上，选定中药粉针剂中的原料药材，采用特定分析技术，得到能够反映该中药材化学成份的色谱、光谱。在充分考虑中药材的产地、采取时间、生态环境、加工方法、贮藏条件和制剂的生产工艺等因素对中药指纹图谱影响的基础上，采集有代表性的足够数量的中药材及其粉针剂样本；采用先进的分离技术，建立一套可重复的、完整的中药材及其制剂特征成份获取方法，制定中药粉针剂可控的质量标准，建立中药材及制剂特征色谱数据和质量综合评价体系的工艺，完成该样品的小试、中试和大生产。本课题研究在设计上以原料药的质量标准为攻关难点，以由这些原料药组成的制剂为生产目标，实行滚动式研究，技术衔接紧密，具有成功率高的优势。现在中药材及其制剂整体特征信息获取的技术和方法等关键性技术已完成。

　　项目的创新点：采用中药指纹图谱建立中药质量标准。中药指纹图谱技术的研究成果，为控制中药内在质量标准提供了目前最有效的解决办法。正如每个人都有指纹而且指纹各不相同一样，每一味中药的特性和有效成分也千差万别。中药指纹图谱就是借助计算机和现代分析技术，将中药的特性和有效成分采用图谱的形式描绘出来，使每味中药都拥有如人的指纹一样的标准图谱。采用中药指纹图谱的方式，能将有效控制中药的质量，相当于为中药制品贴上了“化学条形码”。中药指纹图谱的建立不仅为中药质量控制提供了标准，同时也为我国的中药现代化建设奠定了基础，实现中药代化是我国科技攻关的重大课题，因此国家把建立中药指纹图谱作为 “十五”科技攻关的重要内容。中药指纹图谱技术现在已被世界发达国家所认可，我国的中药生产只要按照指纹图谱技术进行全面质量控制，那么中药真正走向世界将指日可待。

　　四、项目进展情况

　　本项目委托北京某大学研究开发，公司先后投入330万元人民币对项目进行研究开发，进行了多次动物实验，现已完成生产工艺、药效学、毒理学、稳定性、方法学、质量标准等研究，三批中试产品已试制成功，临床前的申报资料全部完成，正在组织申报。

　　2006年12月，申报临床；

　　2006年12月——2008年12月临床试验。

　　2008年12月——2009年6月取得新药证书、生产批文、组织批量生产、投放市场。

　　按照GMP要求的冻干粉针剂车间已建成；相关配套设施水、电、气、讯等也相继建成；中药提取车间、冻干机组等设备正在建设和选购，建成后的生产车间，可以满足生产3000万支/年的中药冻干粉剂。

　　五、项目产业政策

　　本项目主要原料是中草药，可以带动中草药的种植，富民强省，拉动区域经济发展，有助于东北老工业基地的改造，符合我省北药开发精神、符合全民族健康的需要、符合国家产业政策、符合国家中药现代化的要求。中药材产地：黑龙江省北部大小兴安岭一带和内蒙古自治区，满山遍野有丰富的资源，采集方便、价格低廉，完全满足生产需求。本项目能源以电、天然气为主，两项均有足够的保证。由于采用中草药为原料，生产过程中排放的废水、废渣等均无污染，废气、噪声均符合国家环保要求。

　　六、国内外研究现状及趋势

　　国外研究现状及趋势：

　　近年来，国外对植物药的质量控制已经大量采用指纹图谱的形式。如对银杏叶制剂EGB761的质量控制，不仅需要测定总黄酮和总内酯的含量，而且对总黄酮中榔皮素、山奈酚和异鼠李素的比例，总内酯中银杏内酯A、B、C、J和白果内酯的比例等都明确规定的范围。同时，国外研究人员已经把目光转移到中药材的质量评价研究上来，如对人参、黄芪等常用中药的质量评价，采用了TLC和HPLC等手段，利用多种分离到的化学成分作为对照品进行定性和定量分析，制订出了不同来源药材的TLC和HPLC指纹图谱，为它们的质量评价提供了切实可行的科学依据。美国的民间组织在制订美国草药药典（AmericanHerbalPharmacopoeia,AHP）的同时，已经开始针对美国市场上流通的热点植物药进行全面的整理，提出了行业内可借鉴的标准，到目前为止已经对贯叶连翘、五味子和甘草等发布了相应的质量控制标准。在这些标准中，不仅对这些药用植物的特征进行了详尽的描述，对目前化学成分的研究结果与质量分析结果也进行了评价，确定了较为稳定可靠的TLC和PLC指纹图谱，为该类药材的生产与应用提供依据。

　　国内研究现状及趋势：

　　国内对中药指纹图谱的研究虽然起步较晚，但也取得了可喜的成绩。罗旭等学者应用化学模式识别技术在中药质量评价方面进行了有益的尝试，把基于中药材整体化学成分基础理论上的红外光谱、紫外光谱、气相色谱、液相色谱、薄层色谱和X光衍射谱等数据，与反映其活性的药理数据相结合，二十几年来对人参、黄芩、龙胆、威灵仙、淫羊藿、蟾酥、贝母、厚朴、熊胆、杜仲和牛膝等中药进行了模式识别研究。有学者应用PCR和RAPD等分子生物学技术对中药材苦胆及混淆品、蒲公英、西红花和川芍等的基因指纹图谱进行了研究。此外也有用色谱和液相一质谱联用系统进行中药材指纹图谱研究的报道。由于分析条件的不足，国内以前进行的相关研究往往偏重于理论方面的探讨，还没有形成系统化和规范化的方法学研究体系。随着国内外学者对植物药指纹图谱研究的深入，相关的分析技术和方法逐步成熟，为组织多方力量大规模、系统化地进行中药材及其制剂指纹图谱的研究奠定了基础。同时《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》的出台也在一定程度上为进行中药材及其制剂的指纹图谱研究提供了技术借鉴。

　　七、项目新增投资情况

　　项目总投资5000万元人民币，需新增投资3600万元，其中：

　　1、固定资产2600万元。新建中药提取车间；购置中药提取设备；冻干粉针生产线设备1500万元；空调净化、水处理和彩钢板装修设备600万元。

　　2、开发费用1000万元。

　　八、产品市场需求情况

　　本项目属黑龙江北兴制药有限公司研究开发，产权清晰，已获国家专利。经过多年的临床和开发研究试验证明，该品种属广谱药品，具有抗病毒作用，治疗上呼吸道感染。该项目技术先进、科技含量高、产品质量可靠、疗效确切（对照组主要参数证明对患者的治愈率达到80%）、具有卖点高、价格廉、患者群多、需求量大、市场前景广阔等特点，既有经济效益，又有社会效益，不仅对人类健康有贡献，而且可安排就业人数300余人。

　　预测市场需求量达12亿支/年左右，批量生产后，年生产能力可达3000万支，开工率达80%以上，产品寿命期为15年。在价格、疗效、质量等方面都优于同类产品，产生销售额可达1.8亿元/年，利税可达3600万元左右，前景可观。

　　九、项目技术力量分析及法人情况

　　本项目委托北京某大学研究为主，黑龙江北兴制药有限公司、大庆市药物研究所为辅联合开发（大庆市药物研究所是北兴制药的下属研发机构）。北京某大学是211项目重点建设单位，承担任务和学科是国家中医药管理局重点学科和三级实验室及研发设备、仪器，并有足够的研究人员和技术力量。项目负责人毕业于黑龙江中医药大学，教授，具有专业知识和研发能力。黑龙江北兴制药、大庆市药物研究所具有很强的技术力量和研发能力，具有先进的试验仪器、设备及办公等设施。承担项目研发三方优势互补，调整最佳人才和资金，保证项目快速、高质量完成，体现了产、学、研相互结合的原则。研发单位和生产企业具有完成本项目的人才保证和经济实力的保证。本项目定位为国家级中药新药，该项目具有国内先进水平、填补国内空白，是国家八五、九五、十五、十一五攻关和国家自然科学基金资助的项目并已经取得了成果。

　　项目总负责人、法人代表：赵燕翼 男 毕业于黑龙江大学经济管理系 副主任药师 现任黑龙江北兴制药有限公司董事长兼总经理

　　曾任大庆市轻纺工业局局长、大庆市经贸委副主任、大庆市医药管理局局长。该人从事医药行业多年，具有一定的管理经验和掌握医药行业政策水平；具有能力协调、解决在项目研发过程中遇到的各种矛盾和问题；有办法调动项目负责人、项目研发人积极性，使项目研发工作能按计划有序进行，有成功率高的优势。
　　十、合作基本形式

　　本公司用现有品种、固定资产、无形资产、中药冻干粉针剂、固体制剂等项目寻求国内、外投资者，采取多种形式，整体、单体合资合作或整体出让。大庆高新区属国家级高新区，本公司注册大庆高新区，享受国家级高新区的各项优惠政策。